唐玄宗开元年间，由于捍海塘的兴筑，今虹口区一带逐渐成陆，吴淞江贯穿区境，北岸属昆山县，南岸为海盐县。天宝十载（751年），因置华亭县，区境南部属华亭。
宋靖康元年（1126年），江湾一带逐渐形成集镇。建炎年间，则增设江湾巡检司。建炎三年（1129年），为抵御金人南侵，浙西制置使韩世忠中军驻扎江湾。嘉定十年（1218年），置嘉定县，吴淞江北岸归属嘉定。
元至元二十八年（1291年），析华亭县东部为上海县，吴淞江南岸为上海县。大德八年（1304年），任仁发疏浚境内吴淞江。
明永乐三年（1405年），夏元吉主持区境南段范家浜的河道治理，并引导黄浦由此入海。嘉靖二十三年（1544年），倭寇入侵江湾等地，导致全镇被焚。隆庆三年（1569年），海瑞主持吴淞江疏浚，吴淞江下游沿今河道进入黄浦江。此后全区均位于吴淞江北岸。
清康熙年间，乡民兴建吴淞江头坝义渡。雍正三年（1725），宝山县设立，原吴淞江故道北侧则改属宝山县。乾隆年间，上海浦（今虹口港）北段入黄浦江处称为“洪口”，后改为“虹口”。今东大名路及东长治路一带出现集镇，称内外虹口市。
上海开埠以后，由于位于黄浦江转角而形成吃水深的地理优势，使得虹口南侧临江地区逐渐成为码头、修造船厂等聚集的地区。中美两国签订《望厦条约》以后，美国人拥有了在五个通商口岸居留、通商及传教的权力。其中美国圣公会主教文惠廉於1845年由厦门前来上海传教。在与苏松太道道台几经交涉后，最终美国於苏州河北岸的虹口地区获准建造教堂并建立美国居留地。后在美国领事熙华德的坚持下，最终於1863年完成了美租界的划定。今虹口区南部均属于美租界的范围，并於当年於英租界合并，称为英美租界，后正式称为上海公共租界。
1860年代，虹口地区以船厂、工厂和赌场为主，其中包括上海船厂的前身之一耶松船厂和江南制造总局均於此时在虹口创建。另外，基于太平军、小刀会起义等影响，美租界成为了上海主要华洋杂处的地区。1861年起，工部局於此设立第二个分巡捕房，虹口捕房。此后，又於1867年设立了虹口救火会等市政机构。1873年，熙华德进一步要求重新划定租界北线。最终於1893年确立了北部边界。在1870年代以后，虹口地区逐渐繁荣，除工业企业外，如同文书局、同仁医院等文化卫生机构也陆续在此开办。到1876年，吴淞铁路的兴建，其火车站更是设置于今河南北路东侧，带来了市面的进一步繁荣[8]。
从1870年代开始，一些上海著名的机构也陆续迁到虹口地区，包括公济医院、圣方济学院、麦伦书院等。中西书院在昆山路上设立了分院，并在1915年改制为中国近代史上著名的法学院，东吴大学法学院。四川北路於1877年开始辟筑，并逐步成为上海主要的广东籍移民社区。适逢日本也於这一时期开始明治维新，前来上海经商的日本侨民逐渐增加，吴淞路及北四川路越界筑路段逐渐成为日本侨民的聚居区，至1910年上海的日本侨民超过其他各国。
1890年代以后，虹口市面进一步发展，工部局立的学校也逐渐创办于此，包括西童公学、汉璧礼养蒙学堂、华童公学等。这一时期，革命党人也逐渐将虹口作为在上海的主要据点。其中，位于东有恒路的宋嘉澍寓所是第一次广州起义的联络地之一。另外，秋瑾主编的《中国女报》也设立於北四川路厚德里[9]。
1908年3月，上海引入现代公共交通之一的有轨电车，其中北四川路沿线及东大名路一带成为上海最早拥有电车通勤的地区。此外，上海第一家电影院虹口大戏院也在乍浦路海宁路路口落成。
